新药非坦途，英国老牌核酸药物公司silencetherapeutics最近发生重大战略调整。
2025年2月底，silence宣布暂不启动公司内部核心项目zerlasiran（sln360）的3期临床研究，直到为这一项目找到新的米乐m6平台的合作伙伴。
zerlasiran此前是silence进展最快的项目，这是一种针对脂蛋白（a）[lp(a)]的sirna疗法，设计为皮下注射制剂，通过靶向降解lpa基因转录的mrna以减少lp(a)的产生，从而达到治疗与高水平lp(a)相关的心血管疾病的目的。2024年11月18日，silence在美国心脏协会（aha）年会上公布了zerlasiran最新的2期临床数据：从基线至第36周，zerlasiran治疗组（每16周300毫克、每24周300毫克或每24周450毫克）经安慰剂校正后使患者lp(a)浓度在对应时间段内平均降幅达到了80%以上。
不过资本市场对这一结果似乎并不买账，数据披露当日silence股价跌去13.23%，次日又暴跌36.75%。
目前市场上还没有专门针对lp(a)的降脂疗法获批，但是zerlasiran已经有几款核酸药物竞争对手处于临床后期阶段，例如安进的sirna疗法olpasiran、诺华/ionis的aso疗法pelacarsen、礼来/dicerna（被诺和诺德收购）的sirna疗法lepodisiran。摩熵医药数据pharma.bcpmdata.com（原药融云数据）显示：国内布局本靶点的小核酸药企有：恒瑞医药、赫吉亚、炫景、靖因、等等。除此之外，还有小分子企业布局。
此次silence战略调整就在该公司终止合作的两个月之后。双方此前的合作始于2021年3月，合作旨在利用silence专有的mrnai gold™平台共同开发针对三个未披露靶点的sirna药物。不过该合作在2024年12月终止。
虽然silence在2024年第四季度收到了监管机构对于zerlasiran的3期临床试验设计的积极反馈，并推进了zerlasiran的3期临床试验准备工作，但现在silence或许很难再去推进3期临床研究，毕竟这是非常烧钱的，况且silence还面临着几家大厂的竞争。
最近silence在为zerlasiran积极寻找合作方。这一策略调整也让该公司现金流情况得以缓解，预计足以支撑到2027年。
silence在最近几年也遭遇过其他合作方的“退货”。
2019年7月，silence与mallinckrodt达成合作，针对在补体介导的疾病中沉默补体级联的靶点，开发并商业化rnai药物。在该合作中，silence获得了2000万美元预付款，以及500万美元的股权投资，mallinckrodt获得了靶向c3的临床前项目sln501的全球独家许可，以及另外两个临床前未披露靶点补体项目的未来选择权，mallinckrodt已在2020年7月行使了选择权。
不过在2023年3月，silence重新获得了两个未披露靶点补体项目的全球独家权利。与此同时该公司还从mallinckrodt挖走了首席科学官steven romano博士，担任silence的首席医学官兼研发主管，最初他在两家公司签署合作协议之时于2019年7月作为非执行董事加入silence。romano博士此前曾在辉瑞工作了16年，在礼来工作了4年。
一年后的2024年3月，mallinckrodt通知silence，在1期临床试验完成后，将不会继续进一步开发靶向c3的项目sln501。双方合作就此终止。
steven romano博士现在是silence的执行副总裁兼首席研发官。
根据最新年报披露，silence目前公开的主要米乐m6平台的合作伙伴貌似只有阿斯利康。
2020年3月，silence与阿斯利康达成了一项合作协议，以发现、开发和商业化用于治疗心血管、肾脏、代谢和呼吸系统疾病的sirna疗法。两家公司将合作实现sirna分子向肝脏、心脏、肺和其他组织的递送。该合作最初涵盖五个靶点，阿斯利康可以选择将合作扩展到另外五个靶点。
根据该协议，阿斯利康向silence支付了6000万美元预付款并向silence进行2000万美元的股权投资。对于每个靶点，silence有资格获得高达4亿美元的里程碑，以及分层版税。
2023年和2024年，silence分别从此次合作中获得了1000万美元的选择权费用和1000万美元的里程碑付款。
silence therapeutics与阿斯利康最早的公开合作记录可以追溯到2007年，当时双方在呼吸系统疾病领域建立了合作关系，2010年，双方的合作被扩展到了包括肿瘤学在内的多个领域。
暂停心血管项目zerlasiran之后，silence将优先投资于罕见病项目divesiran（sln124），这是一种靶向tmprss6的sirna疗法，被设计为皮下注射，用于治疗真性红细胞增多症（pv），有潜力成为pv领域first-in-class的sirna疗法。pv是一种罕见的骨髓增生性肿瘤，其特征是血细胞和血小板过多，常导致hct（红细胞压积）升高。hct升高超过45%与心血管或血栓事件的死亡率升高4倍相关。该病影响美国约15万人，全球约350万人。目前的标准治疗方案包括重复进行放血疗法以降低hct和/或使用细胞减少剂来减少红细胞的产生。目前还没有专门针对红细胞和hct的获批疗法。
tmprss6基因是铁调素的负调控因子，铁调素是控制体内铁稳态的主要激素。通过在pv患者中沉默tmprss6基因，divesiran旨在增加肝细胞中铁调素的产生和释放，从而限制铁进入骨髓，进而减少红细胞的过度产生。
2024年12月，silence在美国血液学会（ash）年会上公布了divesiran治疗pv患者的1/2期临床试验的1期阳性中期结果。中期结果显示，在一系列pv患者中，低频率的divesiran治疗显著减少了静脉放血术的需求，同时降低了hct水平。此外，迄今为止，该药物耐受性良好，没有剂量限制毒性。与此同时，silence还宣布divesiran的2期临床试验部分已完成首例患者给药，预计将在2025年年底完成患者招募。
摩熵医药数据显示，fda已授予divesiran治疗pv的快速通道和孤儿药资格认定。欧盟也在2024年12月授予该药治疗pv的孤儿药资格认定。
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