多发性骨髓瘤治疗进入四药时代：2026年asco指南全面解读-米乐m6平台

2026/2/26 16:16:35
by 摘自药融圈

多发性骨髓瘤（mm）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性血液肿瘤，好发于中老年人群，以骨痛、贫血、肾功能损害和高钙血症为主要临床表现。作为全球第二常见的血液系统恶性肿瘤，其治疗策略的每一次革新都牵动着无数患者的希望。2026年1月6日，美国临床肿瘤学会（asco）与安大略省健康/癌症护理安大略（oh-cco）联合发布了《多发性骨髓瘤治疗：asco-ontario health动态指南》，这是继2019年版后的重大更新。

本次更新被定义为“动态指南”（living guideline），意味着专家组将持续系统地审查最新医学文献，根据新证据定期更新推荐，而非传统意义上每隔数年才修订一次。这一机制创新，正是为了适应骨髓瘤治疗领域日新月异的节奏。从2019到2026年，短短七年间，骨髓瘤治疗格局发生了翻天覆地的变化：car-t细胞疗法和双特异性抗体等免疫治疗横空出世，四药联合方案成为新诊断患者的标准选择，冒烟型骨髓瘤的治疗介入时机重新界定。本文将基于161项随机对照试验（rct）的证据基础，深入解读这份指南的核心变革与临床意义。

图1. 最新指南发布

1.1上一版指南的局限性

2019年版指南发布后，骨髓瘤治疗领域经历了爆发式的发展。原有建议已无法满足临床需求，主要体现在三个方面：指南滞后于临床实践、缺乏针对新药的指导、冒烟型骨髓瘤（smm）定义陈旧。当时被视为前沿的三药方案，如今已成为基础治疗；而car-t、双抗等革命性疗法更是尚未进入主流视野。

1.2新疗法的涌现

数年来，大量高质量rct相继发表，特别是car-t细胞疗法（如ide-cel、cilta-cel）和双特异性抗体（如teclistamab、elranatamab等）的问世，彻底改变了复发/难治性骨髓瘤的治疗范式。这些免疫治疗不仅带来了前所未有的深度缓解率，更重塑了我们对"治愈"可能性的认知。

1.3疗效的显著提升

新药组合方案显著改善了患者的无进展生存期（pfs）。以新诊断适合移植患者为例，从早期的双药化疗，到三药联合，再到如今的四药方案，中位pfs已从2-3年延长至5年以上，部分患者甚至有望实现功能性治愈。

1.4定义的变更

2014年国际骨髓瘤工作组（imwg）更新的slim crab标准，将部分超高危smm重新划分为活动性mm，改变了smm的人群构成。这一诊断标准的演进，使得"何时启动治疗"这一经典命题需要重新审视。

图2. 最新指南的数据规模——基于161项rct的证据基础

2.1 smm的定义与自然病程

冒烟型骨髓瘤（smoldering multiple myeloma, smm）是介于意义未明的单克隆丙种球蛋白病（mgus）与活动性mm之间的无症状浆细胞疾病。其本质并非静态的疾病状态，而是对未来进展可能性的"统计学评估"。

传统数据显示，smm患者面临10%/年的进展风险（前5年），随后降至3%/年（5-10年）和1%/年（>10年）。即使经过20年随访，仍有20%的个体未发展为活动性mm。这一自然病程的异质性，构成了治疗决策的核心挑战。

2.2指南的核心推荐

推荐1.1（条件性推荐）：高危smm患者可选择达雷妥尤单抗（daratumumab，最长36个月）或积极监测；来那度胺（lenalidomide）不推荐常规使用。

这一推荐基于三项关键rct：ecog e3a06（来那度胺vs观察）、quiredex（来那度胺地塞米松vs观察）和aquila（达雷妥尤单抗vs积极监测）。值得注意的是，aquila研究采用的高危定义包括：骨髓克隆浆细胞≥10%且满足以下至少一项——血清m蛋白≥3g/dl、iga型smm、免疫麻痹（两种未受累免疫球蛋白同种型降低）、血清游离轻链比值8-100、骨髓克隆浆细胞比例50%-60%。

推荐1.2（强推荐）：非高危smm患者不推荐治疗。

推荐1.3（良好实践声明）：必须使用当前诊断算法排除活动性mm。

图3. 关键随机对照试验（rct）的研究结果和证据质量

2.3临床解读与争议

指南制定过程中，专家组面临的核心争议在于：无症状患者是否应接受系统性抗肿瘤治疗？如果治疗，基于何种标准？推荐何种方案？

指导原则遵循“首先不伤害“（primum non nocere）——对于无症状患者，启动长期有毒性治疗的门槛必须显著高于活动性mm患者。专家组认为，达雷妥尤单抗的潜在pfs和os获益可能超过其增加的毒性，故作为积极监测的替代选择；而来那度胺因证据不确定性较高，未获常规推荐。需要强调的是，smm风险模型尚未统一（pethema、mayo 2018、imwg、pangea等模型的一致性仅16.6%），且三项关键试验采用的高危定义各异，导致证据的间接性。临床实践中，需结合个体因素谨慎评估。

3.1 诱导治疗：四药方案成为首选

推荐2.2.1（强推荐）：适合移植患者应接受4个月诱导治疗，方案为达雷妥尤单抗或艾沙妥珠单抗（isatuximab）联合硼替佐米、来那度胺和地塞米松（dara/isa-vrd）。

这一推荐的证据基础来自perseus、griffin和gmmg-hd7三项关键试验。这些研究一致显示，在vrd基础上加用cd38单抗可显著改善pfs，且未显著增加不可接受的毒性。在来那度胺可及性受限的地区，可用沙利度胺替代（cassiopeia试验支持dara-vtd方案）。

推荐2.2.3（条件性推荐）：如毒性担忧，可用卡非佐米（carfilzomib）替代硼替佐米。

图4. 新诊断mm（ndmm）适合移植及不适合移植患者的诱导治疗方案

3.2 干细胞移植：地位稳固但时机灵活

推荐2.3.1（强推荐）：所有适合移植患者应接受 upfront asct（前期自体干细胞移植）。

determination试验的长期随访（中位76个月）证实，延迟asct与较差的pfs相关（hr=1.53），尽管os无显著差异。值得注意的是，仅35%的非移植组患者后续接受了asct，提示“延迟“可能演变为“错过“。

推荐2.3.3（良好实践声明）：无论移植意向如何，诱导治疗4-6个月内应采集足够干细胞（至少支持两次asct），以备后续治疗之需。

3.3 巩固与维持治疗

推荐2.2.2（条件性推荐）：对于接受dara-vrd诱导且计划移植后巩固的患者，可给予2周期dara-vrd巩固。

推荐2.4.1（强推荐）：应给予来那度胺维持治疗，至少2年。

推荐2.4.2（条件性推荐）：可在此基础上加用卡非佐米或达雷妥尤单抗（±地塞米松），尤其适用于高危细胞遗传学异常患者。

维持治疗的持续时间仍是未解之谜。gmmg-mm5试验比较了2年固定疗程与持续治疗至进展，未发现pfs差异，但非劣效设计限制了结论的外推。当前实践建议：至少2年来那度胺，后续决策基于患者偏好、缓解深度和持续时间，以及毒性-获益权衡。

4.1 治疗策略的分层

不适合移植患者的治疗需综合考虑年龄、合并症、虚弱状态（frailty）和患者意愿。指南构建了清晰的分层框架：

适合强力治疗者：四药方案（dara/isa-vrd）

虚弱/不适合强力治疗者：三药方案（dara-rd或vrd）

4.2 核心推荐

推荐3.1.1（强推荐）：非虚弱、可耐受治疗的不适合移植患者，应接受cd38单抗（达雷妥尤单抗或艾沙妥珠单抗）联合硼替佐米、来那度胺和地塞米松。

imroz和cepheus两项关键试验确立了四药方案在该人群中的地位。imroz研究显示isa-vrd显著改善pfs；cepheus研究证实dara-vrd的获益。ifm 2020-05/benefit试验进一步表明，在此类患者中加入硼替佐米可显著提高mrd阴性率。

推荐3.1.2（条件性推荐）：不适合四药治疗的患者，dara-rd或vrd是合理替代。

4.3 实践要点

现代实践中，硼替佐米应采用每周一次给药（而非传统每周两次），以降低周围神经病变发生率而不影响疗效。地塞米松可考虑在6-9个月后减量或停用，以减少长期毒性（如白内障、骨密度下降）。

对于80岁以上或imwg定义虚弱的患者，可参考rest研究的设计：四药方案中地塞米松使用2个月后停用，仍可获得较高的相对剂量强度和mrd阴性率。

5.1 治疗原则的革新

复发/难治性骨髓瘤（rrmm）的治疗决策是本次指南重构最为彻底的部分。专家组放弃了具体药物的排序推荐，转而提出一系列指导原则：

推荐4.3（强推荐）：应向符合条件的患者提供三药治疗或t细胞重定向治疗（car-t或双特异性抗体）。

核心原则包括：

ø类别转换（class switching）：尽可能使用与既往治疗机制不同的药物

ø三药优先：符合条件者优先考虑三药联合

ø免疫治疗前移：car-t与双特异性抗体应尽早纳入考虑

ø个体化决策：基于毒性耐受性、给药便利性和患者偏好选择方案

5.2 首次复发的策略

对于既往未使用cd38单抗的患者，含cd38单抗的三药方案是合理选择。对于cd38单抗难治者，应转换至含卡非佐米或泊马度胺（pomalidomide）的方案。

此外，karmma-3和cartitude-4两项pivotal临床试验确立了car-t在2-4线治疗中的地位。cartitude-4更是显示，在来那度胺难治、1-3线治疗后复发的人群中，cilta-cel较标准三药方案显著改善pfs和os。

5.3 后续复发与t细胞重定向治疗

对于后续复发，t细胞重定向治疗（car-t或双特异性抗体）成为关键选择。专家组强调：

øcar-t可能不适合快速进展的复发，因其制备需3-6周

ø双特异性抗体（teclistamab、elranatamab、linvoseltamab、talquetamab）为老年和虚弱患者提供了重要选择

ø最佳治疗序列尚无定论，需基于患者因素、疾病特征、作用机制和既往治疗反应综合决策

图5. 双特异性抗体关键特征及治疗效果

5.4 四线及以上复发

对于四线及以上复发，四种药物获得美国fda批准：三种bcma×cd3双抗（elranatamab、linvoseltamab、teclistamab）和一种gprc5d×cd3双抗（talquetamab）。这些药物在 heavily pretreated 人群中显示出令人鼓舞的疗效，但缺乏直接比较，无法推荐优先顺序。

6.1 当前局限

尽管本次更新基于161项rct的庞大证据基础，仍存在若干未解难题：smm风险模型不统一导致临床试验入组标准不一致，影响证据的普适性；最佳药物序列（sequencing）无定论，特别是免疫治疗后的再治疗策略；维持治疗持续时间缺乏随机证据支持基于mrd状态的治疗调整。

6.2 未来研究方向

未来研究方向包括mrd驱动治疗，drammatic等试验正在探索根据微小残留病灶（mrd）状态决定停药或强化治疗的策略，初步数据显示mrd阴性患者早期停药后3年pfs率可达85%以上，提示维持治疗可能无需无限期持续；老药新用与组合，探索不同机制药物的最佳搭配，如卡非佐米-来那度胺-地塞米松（krd）±达雷妥尤单抗的advance试验，以及isatuximab联合krd的iskia试验；在研试验，针对rrmm的多项关键试验正在进行中，包括magnetismm-5、majestec-3、majestec-9等，预计近1-2年会逐步公布临床研究结果。

综上所述，2026年asco指南的发布标志着多发性骨髓瘤治疗正式迈入“四药时代“和”免疫治疗时代“，构建了从smm选择性干预到复发患者t细胞重定向治疗的全程管理框架。然而，指南推荐并非一成不变的教条，共享决策是贯穿始终的核心，在诸多有效选择面前，患者应积极参与治疗决策，综合考虑疗效、毒性、便利性、生活质量和个体价值观。动态指南机制的引入确保了临床实践能够紧跟证据演进的步伐，对于患者和家属而言，这意味着希望的不断延续；对于临床医生而言，这既是机遇也是挑战——在快速变化的证据海洋中，如何为每一位患者找到最优的个体化方案。多发性骨髓瘤的治疗仍在路上，随着mrd驱动治疗策略的成熟、新型免疫治疗的迭代以及疾病生物学理解的深入，”治愈“这一终极目标或许已不再遥远。

参考文献：

[1] mikhael j, ismaila n, cheung mc, et al. treatment of multiple myeloma: asco and cco joint clinical practice guideline. j clin oncol. 2019 may 10;37(14):1228-1263. doi: 10.1200/jco.18.02096. epub 2019 apr 1. erratum in: j clin oncol. 2020 jul 20;38(21):2469. doi: 10.1200/jco.20.01626.

[2]hicks lk, messersmith hj, al hadidi s, et al. treatment of multiple myeloma: asco-ontario health (cancer care ontario) living guideline. j clin oncol. 2026 jan 6:jco2502587. doi: 10.1200/jco-25-02587.