多肽的口服给药一直是行业内研究热点，自微乳给药系统（smedds）具有促溶、促渗、激发淋巴转运潜能，抑制p-gp外排/cyp酶活性的潜能等优势，在难溶性多肽的口服给药开发中极具潜力。但是，smedds制剂中油相、表面活性剂、助表面活性剂的种类和比例，以及其他沉淀抑制剂、促渗剂等辅料的种类和用量，均会对其在胃肠道自乳化形成乳滴的粒径、电荷、稳定性、脂解等性质造成显著的影响。同时，多肽药物本身的性质更会直接决定其在胃肠道内沉淀、降解、吸收的速率。因此，smedds在难溶性多肽口服中的开发，更需要针对特定多肽分子进行处方组成、比例、工艺等的深入探索，以实现其临床转化价值。自乳化给药系统是一种“预浓缩的乳剂”，为均一透明或半透明、各向同性、热力学稳定的油水混合系统，在胃肠道自发乳化形成乳剂。其处方组成通常包括药物、油、乳化剂和助乳化剂，有的还包括酶抑制剂、吸收促进剂、沉淀抑制剂等辅料。当采用大量亲水性表面活性剂（hlb＞12）为乳化剂时，所形成的乳液粒径＜100nm，即为自微乳化给药系统（self-microemulsifying drug delivery system，smedds）。采用smedds技术的口服制剂，会在胃肠道中迅速自乳化成微细o/w型乳滴并快速分布于胃肠道，通过提高药物溶解度、增加细胞通透性、触发淋巴转运等机制能显著提高难溶性药物的口服生物利用度。当前采用sedds技术的已上市产品如表1所示。如上表所示，smedds通常被用于难溶性药物的制剂开发，以提高药物的溶解性和生物利用度。由于自乳化后药物被包裹于乳滴内部，能有效避免ph或酶等因素对药物的分解，提高其稳定性；油相（主要为长链或中链的甘油三酯）可提高药物的淋巴吸收，避免肝首过；乳化剂（通常为高剂量表面活性剂）具有增加肠上皮细胞渗透性、打开胞间紧密连接、抑制p-gp等外排的效果[2]。而这些促溶促渗、增加稳定性、抑制肝首过等优势，恰好是难溶性多肽药物口服给药的需求，因此，smedds技术也成功应用到了数个口服多肽制剂中。当前已上市的口服多肽制剂约16款，其中口服后不吸收而仅在胃肠道局部起效的有9款；口服后吸收入血并全身起效的有7款，如表2所示。如上表所示，已上市的口服多肽中2个产品采用了smedds技术，且生物利用度相对较高。结合该技术本身促溶、促渗、抑制外排等优势，该技术似乎尤其适合于难溶性多肽的制剂开发。但是，在上表中环孢菌素与voclosporin本身为结构极为相似的两个化合物，未见其他采用smedds上市的口服多肽，甚至采用该技术上市的药物也并不算多（表1）。所以，smedds到底是难溶性多肽口服的希望耀光，还是无味冷汤，可能需要进一步对影响其口服吸收的原料、辅料、工艺因素进行深入研究。虽然自微乳口服后的吸收机制尚未完全明确[1]，但当前普遍认为其在口服吸收后将经历自乳化、消化、溶解等过程，如图1所示。 图1. 脂质消化、药物溶解以及在胃和小肠中发生的吸收过程示意图【4]。跨肠上皮层的转运途径：细胞旁被动扩散（a）、跨细胞被动扩散（b）、由膜蛋白介导吸收/外排（c–f）、胞吞转运（g）以及内吞作用（h）。缩写：胆盐（bs）、磷脂（pl）、单甘油酯（mg）、甘油二酯（dg）、甘油三酯（tg）、脂肪酸（fa）和不流动水层（uwl）。各组成部分未按比例绘制如上图所述，smedds制剂到达胃部后，会在胃肠蠕动下与胃肠液发生乳化，形成粒径＜100nm的o/w型乳滴。随着水溶性辅料的分散、脂溶性辅料的消化，会导致药物出现过饱和状态，这种状态带来的肠上皮两侧化学势的差异能促进药物的渗透；但过饱和状态也可能导致药物以无定型或结晶的状态析出再重新溶解；同时，在胃肠道内脂肪酶、胆盐、食磷脂等的作用下，也会形成包裹药物的混合胶束，从而促进药物的溶解和吸收。同时，smedds中的表面活性剂等辅料可能还具有打开细胞间紧密连接、改善肠细胞膜的通透性、抑制外排转运子等作用，进而促进药物的吸收。通常认为减小药物粒径/增大药物比表面积有助于其的溶解与吸收，有研究对比了环孢素的sand immune®制剂和neoral®制剂在人体内的pk行为，前者口服后在胃肠道中形成粒径较大的粗乳液的，后者形成纳米级粒径的微乳，结果表明后者显著提高了环孢菌素的吸收速度和程度[5]。但也有报道表明smedds自乳化后形成乳滴的初始粒径并不影响吸收，有研究发现，乳化后粒径119nm的和52nm的自微乳制剂在beagle犬口服后的生物利用度相当[6]。更小更均一的乳滴粒径有利于药物在胃肠道内快速、广泛的分散；但另一方面，更大的表面积也意味着更快的脂解、更快的药物沉淀风险。很难得出粒径对smedds影响的广泛适用规律，特定药物可能对乳化后粒径有特定需求。不同辅料体系形成的乳滴可能具有不同电荷，粒径与电荷共同影响乳滴与胃肠道表面黏液层的相互作用。黏液层是胃肠道表面的一层“网格状凝胶”，其厚度约30~100nm，孔径小于200nm，带有负电，药物的吸收需要先经过黏液层才能到达肠上皮细胞表面[7]。有研究显示鼠结肠黏液的孔径小到足以物理性地捕获200纳米的纳米颗粒，并严重限制100纳米纳米颗粒的扩散。乳滴的电荷也会影响药物被黏液层捕获及滞留的可能，在处方中加入油胺、苯甲酸等辅料后能促使形成阳离子乳滴，会被带负电的黏液层捕获，提高药物生物利用度[2]。但也有研究显示，当药物带有强正电荷时，也可能与黏液层过度吸附，进而难以通过黏液层，导致其口服吸收下降。此外，黏液层本身的孔径大小还受黏液浓度、肠道内[ca²⁺]的影响而变化，甚至会受乳滴的影响[7]。smedds制剂在口服后还会经历消化的过程，油相中的脂质会被胃/胰脂肪酶水解，在胆盐的作用下，疏水性的药物可以在形成的混合胶束（胆盐-脂质复合物）的中而继续保持溶解状态。近年，这种由消化作用以及消化产物与胆盐胶束相互作用形成的分散体的性质，被认为是最终决定自乳化药物传递系统体内性能的关键性质[4]。但是，脂肪在胃肠道的分解过程取决于多种因素，包括胃/胰脂肪酶的分泌水平、ph值、胆汁分泌水平等。smedds中的油相含量有限（通常小于30%），脂解形成混合胶束增溶的效果略弱。如图1所示，smedds口服后，药物在胃肠道溶解后形成过饱和状态的时间越长，越有利于生物利用度的提高。但针对多肽产品，其渗透性通常欠佳，意味着很可能在被吸收前即发生沉淀。从乳滴中释放后还可能面临着被胃肠道内、甚至黏液层内的肠酶迅速代谢的可能。因此，除上述粒径、电荷、脂解等与油脂/表面活性剂/助表面活性剂直接相关的制剂因素外，多肽药物本身的溶解性、渗透性、稳定性更是决定其能否成功制备为口服smedds的关键。多肽通常由于分子太大、极性太强、稳定性欠佳等原因而难以吸收，有文献表明环肽具有口服吸收的潜力[8]。环肽通常溶解性较差，smedds也就在其口服递送中具有较高的应用价值，但现实是，环肽的水溶性差时，它的油溶性也不一定好。理想情况下，smedds乳化后，难溶性药物分布于乳滴内部，而实际上，药物可能存在于乳滴内部、油水分布界面、甚至亲水表面，如图2所示。如上图所示，由于在油、表面活性剂、助表面活性剂或其他辅料中的溶解度不同，自乳化发生后，药物不一定存在于形成的乳滴油相内核中，如果药物分子存在于乳滴的油水界面甚至亲水表面，可能增大难溶性多肽沉淀析出的风险，也可能无法有效避免其在胃肠道内的酶解，最终导致生物利用度的下降。笔者曾经历过2个多肽药物的开发，均为难溶性环状多肽，其中1个多肽在蓖麻油、大豆油和橄榄油等植物油，油酸、亚油酸，以及亚油酸乙酯、辛酸/癸酸三酰甘油等各种半合成油脂中的溶解性均欠佳，甚至在聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯、泊洛沙姆等表面活性剂中的溶解度也不高，在经过系列辅料筛选制备为smedds制剂后，其在beagle犬口服后的生物利用度仍只有不到0.5%，远未达到预期。而另1个环肽在油酸中的溶解性较好，所制备的smedds制剂在犬口服后的生物利用度能超高7%，因此，原辅料性质、比例、工艺等因素共同决定了smedds在多肽口服给药中的应用效果，而其中真正关键性的因素还是原料本身的性质。多肽具有特异性高、疗效好、不易蓄积等优势，而多肽的口服给药一直是该类药物的研究热点。当前普遍认为环状多肽口服吸收的可能性更高，而环状多肽通常为难溶性药物，自微乳给药体系（smedds）具有促溶、促渗、可能激发淋巴转运，可能抑制p-gp外排/抑制cyp酶活性等优势，在难溶性多肽的口服给药中极具潜力。但是，油相、表面活性剂、助表面活性剂以及其他沉淀抑制剂、促渗剂等辅料的种类和比例均会对所形成乳滴的粒径、电荷、稳定性造成影响，多肽药物本身的性质更会直接影响其在胃肠道内沉淀、降解、吸收的速率。随着其吸收机制进一步研究，以及单胍杂脂、双头杂脂等新辅料的开发，smedds在难溶性多肽口服中仍然前景广阔，但更需要针对特定分子特性及处方工艺进行深入探索，以实现其临床转化价值。参考文献：
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