功能性治愈的曙光，全球乙肝小核酸疗法研发进展-米乐m6平台

据世界卫生组织统计，全世界有20亿人曾受到乙型肝炎病毒感染，其中2.57亿人无法依靠自身免疫系统清除病毒，成为慢性感染者。乙肝病毒感染不仅会导致急性或慢性肝炎，而且还是肝硬化和肝癌的重要病因。据估计，每年有70万人死于乙型肝炎及其并发症。第四次全国乙肝血清流行病学调查结果显示，中国乙肝表面抗原（hbsag）携带者的流行率大约为5.86%，这意味着在中国一般人群中，约有7500万人是慢性乙型肝炎病毒（hbv）感染者，占全球感染人数的近三分之一。

近年来随着医学研究的进步和对慢性乙型肝炎治疗策略的深入理解，乙型肝炎功能性治愈（也称为临床治愈）的概念被提出。功能性治愈指完成有限疗程治疗后，血清hbsag和hbv dna持续检测不到，hbeag阴转，伴或不伴hbsag血清学转换，残留cccdna可持续存在，肝脏炎症反应缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。功能性治愈是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。

针对慢性乙肝，目前常规的药物如核苷（酸）类似物（nas）通过抑制乙肝病毒（hbv）的逆转录酶活性来阻止病毒dna的合成，以及聚乙二醇干扰素（peg-ifn）通过增强宿主对病毒的免疫反应来对抗乙肝病毒感染，然而只有少数患者能够实现功能性治愈。当然各类疗法都在努力攻克乙肝（如）。以下仅在小核酸领域做重点描述。

近年来，小核酸药物在乙肝治疗领域取得了显著进展，小核酸药物包括反义寡核苷酸（aso）和小干扰rna（sirna）等，这类药物具有特异性高、效力强、直接作用于病毒的遗传物质等特点，为乙肝的功能性治愈提供了新的可能性。

目前全球进展最快的慢性乙肝小核酸药物是ionis pharmaceuticals和gsk合作开发的bepirovirsen（gsk3228836），这是一种aso疗法，可特异性靶向乙肝病毒（hbv）的所有rna形式，包括信使rna（mrna）和前基因组rna（pgrna）。目前bepirovirsen正在开展3期临床试验。根据gsk的2024年财报披露，这款产品预计将于2026年在美国、欧盟、中国和日本递交上市申请。

根据此前公布的2b期试验（b-clear试验）中期分析，对于接受标准核苷类似物疗法（na）的患者（n=227），300 mg bepirovirsen治疗24周后，28%的患者在治疗结束时实现了乙肝表面抗原（hbsag）水平低于定量下限（lloq）且乙肝病毒（hbv）dna水平低于lloq；而对于未接受na治疗的患者（n=230），这一比例为29%。另根据《新英格兰医学杂志》上发表的b-clear 2b期试验结果，每周一次300 mg bepirovirsen治疗24周后，9%到10%的慢性乙肝患者实现了持续的hbsag和hbv dna的清除。

arbutus biopharma和齐鲁制药共同开发的imdusiran（ab-729）是一种皮下递送sirna，2024年11月，arbutus biopharma在aasld 2024年会上公布了其im-prove i 2a期临床试验（ab-729-201）的新数据。数据显示，在持续接受na治疗的基础上，使用imdusiran六剂，并联合24周的peg-ifnα-2a治疗后，基线hbsag水平低于1000 iu/ml的hbeag阴性患者功能性治愈率达到50%（3/6），总体功能性治愈率为25%（3/12）。根据arbutus年报披露，该公司正在重新评估imdusiran联合ifn和na疗法的2b期临床试验计划。

ahb-137是浩博医药开发的治疗慢性乙肝的aso疗法，2025年3月，公司在apasl 2025年会上公布了ahb-137正在进行的2a期研究最新数据，研究显示，共有55名患者入组并完成了24周ahb-137治疗，30名患者完成了32周的随访（ahb-137停药8周）。在完成24周治疗时，300 mg和225 mg组分别有63%（20/32）和57%（13/23）的患者实现完全病毒学应答，在这些患者中，300 mg和225 mg组分别有75%（15/20）和62%（8/13）的患者在第24周时达到血清转换。截至2025年2月，ahb-137已完成2b期临床试验给药，并已正式揭盲。浩博累计融资不菲。

elebsiran（vir-2218/brii-835）是vir biotechnology和alnylam pharmaceuticals合作开发的靶向hbv的皮下注射sirna疗法，腾盛博药从vir biotechnology获得了该药在大中华地区的独家权益。

2024年11月，腾盛博药在aasld 2024年会上公布了elebsiran 聚乙二醇干扰素α（peg-ifnα）联合治疗慢性乙肝患者的2期ensure研究的新数据，48周治疗结束数据显示，在治疗结束时，接受200mg或100mg elebsiran联合peg-ifnα治疗的参与者中分别有26.3%（5/19）或33.3%（6/18）患者实现hbsag血清清除，而接受peg-ifnα单药治疗的参与者中只有5.6%（1/18）患者实现hbsag血清清除。

2025年5月，舶望制药于easl年会上公布了慢乙肝sirna药物bw-20507的i/iia期临床研究数据：bw-20507皮下注射，每四周一次，共三剂，可显著降低hbsag水平，且呈现剂量依赖性，在200mg和400mg剂量组中观察到的最大降幅为2.9~3.2 log10 iu/ml。在基线hbsag水平低于1000 iu/ml的受试者中，56%（5/9例）在研究期间出现hbsag清除。公司计划于2025年启动bw-20507的iib期临床开发。近期，被nmpa/cde拟纳入突破性治疗品种。

及相关公开信息显示，另有多家国内企业布局了乙肝小核酸疗法，如正大天晴、恒瑞医药、瑞博生物、星曜坤泽、凯因科技、时安生物，另外石药集团今年公开了一种抑制hbv基因表达的dsrna（双链核糖核酸）分子及其应用的专利，这是一种新的双靶点rnai疗法。其他布局企业还有维申等等。

尽管众多企业积极布局乙肝小核酸药物的研发，但由于乙肝病毒生命周期复杂、难以定位和清除cccdna等因素，乙肝药物研发一直以来充满了挑战。即使对于像强生和罗氏这样的跨国制药巨头来说，实现乙肝功能性治愈的目标也并非易事。

2018年，强生旗下杨森制药从arrowhead引进了sirna疗法jnj-3989（aro-hbv），并试图通过与其他药物联用的方式寻求突破。然而，2期研究中该药物并没有带来预期的功能性治愈效果。后续强生做出了退出乙肝药物开发领域的决定。

2023年，强生公司将jnj-3989授权给葛兰素史克（gsk）进行全球开发和商业化，现在的研发代号为gsk5637608（也称daplusiran/tomligisiran）。gsk将向杨森和arrowhead支付首付款及潜在的里程碑付款，总额约为10亿美元。gsk目前正在开展gsk5637608与自家旗下的aso疗法bepirovirsen联用治疗乙肝的2期临床研究。

罗氏在乙肝治疗方面有着悠久的历史，并且曾是较早进入乙肝药物开发领域的公司之一，推出了聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣/pegasys），但其后续的乙肝项目并未能复刻当年的成功。2024年，罗氏决定停止所有进入临床试验阶段的乙肝新药管线的研发工作，其中就包括一款2期临床阶段的sirna疗法xalnesiran（rg6346）。xalnesiran曾是由罗氏在2019年从dicerna pharmaceuticals（现为诺和诺德的一部分）以2亿美元首付款引进。罗氏并未明确披露停止这些项目的具体原因，可能与临床数据未达预期、管线优化、财务考量等有关。

除了强生和罗氏这类mnc，许多biotech公司也终止过一些乙肝小核酸项目，如aligos therapeutics、arbutus biopharma、arrowhead pharmaceuticals、alnylam pharmaceuticals。

乙肝是一个全球性的公共卫生问题，慢性感染者超过2.57亿名，在传统药物难以实现功能性治愈的情况下，小核酸药物的兴起为乙肝治疗带来了新的希望。尽管面临着病毒生命周期的复杂性、cccdna的稳定性等多方面挑战，随着技术的不断进步和对乙肝病毒生物学机制的深入理解，小核酸药物有望成为乙肝功能性治愈的一个突破口。